Los X-Men son un equipo de superhéroes generalmente formado por mutantes, humanos que nacen con una anomalía genética que les otorga habilidades sobrehumanas. Fue creado por el profesor Charles Xavier con el objetivo de promover la coexistencia pacífica entre mutantes y humanos en un mundo que los odia y los teme. Su principal base de operaciones es la Escuela Xavier para jóvenes Superdotados si bien con el paso de los años se han instalado en lugares como Utopia o Krakoa.
Desde el inicio de su carrera heroica, Spider-Man ha conocido a distintas encarnaciones de los X-Men. Él es capaz de simpatizar con el desprecio público que a menudo enfrentan los mutantes y ha llegado a unirse temporalmente a una escuela a petición de Wolverine.